兒童藥研發(fā)臨多重挑戰(zhàn)，品種少劑型缺信息不全

    兒童用藥安全問(wèn)題近來(lái)一直被人質(zhì)疑?！督?jīng)濟(jì)參考報(bào)》記者從近日召開(kāi)的第五屆“量身定制兒童藥物暨兒童用藥安全”高峰論壇上獲悉，目前我國(guó)兒童藥仍面臨品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問(wèn)題，由此導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象大量存在，危及兒童用藥安全。但另一方面，由于兒童藥研發(fā)、生產(chǎn)投入高，臨床研究開(kāi)展困難，且缺乏配套的動(dòng)力性政策，我國(guó)兒童用藥的研發(fā)也面臨挑戰(zhàn)。
    【規(guī)格劑型匱乏兒科超說(shuō)明書(shū)用藥普遍】
    我國(guó)第六次人口普查結(jié)果表明，0歲至14歲人口占總?cè)丝诘?6.6%，兒科患病人數(shù)約占所有疾病人數(shù)的20%，兒童用藥一直以來(lái)也面臨困境，存在品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問(wèn)題。
    首先是兒童用藥規(guī)格劑型匱乏。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)3500多種化學(xué)藥品制劑中，供兒童專(zhuān)用的制劑僅60種（含中成藥），約占整個(gè)藥物制劑品種的1.7%。在2012年國(guó)家基本藥物目錄中，中成藥203種，其中兒童專(zhuān)用藥數(shù)量為九種，注明兒童“用法用量”信息的僅22種。
    北京醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院副院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)主任委員申昆玲在論壇上表示，2011年至2013年，北京醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)內(nèi)兒童用藥現(xiàn)狀調(diào)查顯示，在全國(guó)六大行政區(qū)15家醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童6020種（不含中成藥）兒童用藥中，兒童專(zhuān)用藥品僅45種，占4.1%。而在15家單位兒科用藥1098種藥品中，有兒童用藥信息（用法用量）的僅占47.3%（包括兒童專(zhuān)用藥品在內(nèi)）。
    以北京兒童醫(yī)院為例，2011年調(diào)查該院化學(xué)藥品585種，其中兒童專(zhuān)用藥品共23種，占3.9%，其中無(wú)兒童用法用量占46%。而在心內(nèi)科專(zhuān)業(yè)藥品54個(gè)品種中，兒童專(zhuān)用藥品僅有1種。兒童專(zhuān)用藥品缺乏的現(xiàn)象并沒(méi)有隨著時(shí)間推移得到改善。以浙江兒童醫(yī)院為例，1991年，該院兒童專(zhuān)用藥品占5.8%，2006年，該數(shù)據(jù)仍是5.8%。
    其次，適宜于兒童的劑型和品種缺乏。在全國(guó)15家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中231種兒童常用處方藥品中，占據(jù)前三位的是：注射劑（142種），片劑（89種），口服溶液劑（21種），而適宜兒童的劑型，例如粉末吸入劑，栓劑，糖漿劑等所占的藥品品種數(shù)很有限。
    申昆玲表示，兒童專(zhuān)用藥品的品種少，兒童適宜的劑型、規(guī)格缺乏，兒童用藥信息不全，造成兒童用藥大多以成人藥品分劑量或不得不超說(shuō)明書(shū)使用。北京兒童醫(yī)院2012年4月至2013年3月期間，門(mén)診總藥品超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率達(dá)65%。這為兒童患者帶來(lái)一定的安全隱患。有數(shù)據(jù)顯示，蓄積中毒、濫用和超劑量占兒科死亡因素的55.56%。
    中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)朱宗涵表示，兒童作為特殊的群體，各臟器和身體機(jī)能都在生長(zhǎng)發(fā)育，各年齡段兒童的身高、體重、體表面積、組織器官、內(nèi)臟功能等差別很大，其對(duì)于藥物的吸收、分布、代謝、排泄也與成人不同，兒童在不同的生長(zhǎng)發(fā)育階段存在不同的用藥特點(diǎn)。因此，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?、適當(dāng)?shù)膭┬秃瓦m當(dāng)?shù)膭┝恐陵P(guān)重要。
    【缺乏動(dòng)力性政策兒童用藥研發(fā)面臨挑戰(zhàn)】
    針對(duì)目前國(guó)內(nèi)兒童用藥存在諸多問(wèn)題，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊(cè)司化藥處處長(zhǎng)董江萍分析，主要有三大原因：一是在兒童藥研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用、定價(jià)、招標(biāo)等方面缺乏配套的動(dòng)力性政策；二是臨床試驗(yàn)開(kāi)展困難，臨床試驗(yàn)水平不高，實(shí)驗(yàn)參與度低；三是兒童藥研發(fā)、生產(chǎn)投入高，研發(fā)和生產(chǎn)積極性不高。
    達(dá)因藥業(yè)總經(jīng)理?xiàng)罱芫捅硎荆瑑和盟幍母黜?xiàng)技術(shù)和指標(biāo)更為嚴(yán)謹(jǐn)，在研發(fā)、生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)投入的人力、物力及時(shí)間成本更高，且兒童用藥劑量偏小，季節(jié)性較強(qiáng)，使得兒童用藥的整體利潤(rùn)偏低，再加上“一品雙規(guī)”、“差比價(jià)”等價(jià)格政策，使得企業(yè)不愿意生產(chǎn)需求量明顯低于成人規(guī)格的兒童規(guī)格藥品。
    其次，在相關(guān)政策法規(guī)方面也存在一定的缺失。楊杰表示，無(wú)論是《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及其條例，還是現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》都未對(duì)兒童用藥的注冊(cè)提出特殊規(guī)定，即在法規(guī)方面已經(jīng)把兒童用藥成人化了，致使我國(guó)兒童藥物的注冊(cè)無(wú)專(zhuān)門(mén)的法規(guī)可依。而且在法律層面上，我國(guó)尚未設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)價(jià)體系，對(duì)兒童的保護(hù)性還很不夠。此外，相關(guān)部門(mén)在制定一些政策法規(guī)及指導(dǎo)原則時(shí)，兒童人群的利益也會(huì)被忽略掉。例如2004年1月17日發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范增加規(guī)格品種審評(píng)部間協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要》，明確指出不批準(zhǔn)低于成人單次用藥最低劑量的規(guī)格變更以及針對(duì)特殊人群（包括兒童、老年人、肝腎功能障礙的病人）開(kāi)發(fā)的非常規(guī)規(guī)格的水針、粉針。該項(xiàng)規(guī)定對(duì)于針對(duì)兒童用藥人群開(kāi)發(fā)特殊規(guī)格制劑的申請(qǐng)?jiān)O(shè)置了障礙。
    而現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法（28號(hào)令）》及《藥品注冊(cè)管理辦法》征求意見(jiàn)稿均規(guī)定開(kāi)發(fā)兒童適應(yīng)癥或新劑型的產(chǎn)品需要進(jìn)行臨床研究，卻沒(méi)有新藥證書(shū)和監(jiān)測(cè)期。
    此外，楊杰指出，我國(guó)兒童用藥研發(fā)鼓勵(lì)政策也存在缺失，并未對(duì)兒童藥物開(kāi)發(fā)建立優(yōu)先審評(píng)審批渠道。
    究其原因，楊杰表示，目前我國(guó)兒童多為獨(dú)生子女，藥物臨床研究對(duì)象難征集，獨(dú)生子女政策為兒童臨床研究增加了困難，另一方面由于兒童發(fā)育不全，臨床不可測(cè)因素較多，兒童藥物臨床研究風(fēng)險(xiǎn)也比較高。此外，兒童臨床試驗(yàn)還存在倫理問(wèn)題。
    最后，在醫(yī)藥研發(fā)和審評(píng)方面人才缺乏。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)國(guó)內(nèi)還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)從事兒童用藥研發(fā)的機(jī)構(gòu)，兒童用藥研發(fā)專(zhuān)門(mén)人才匱乏。而在藥物審評(píng)方面，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的人力資源與審評(píng)任務(wù)量之間目前嚴(yán)重不匹配。截至2012年2月24日，ANDA數(shù)量累計(jì)3651個(gè)，IND256個(gè)，補(bǔ)充申請(qǐng)2129個(gè)，驗(yàn)證臨床1298個(gè)，進(jìn)口在注冊(cè)79個(gè)，NDA734個(gè)。而化藥審評(píng)員只有55名，且目前我國(guó)的藥品注冊(cè)數(shù)量在逐年增加，隨著時(shí)間的累計(jì)，該矛盾將更加明顯。楊杰指出，藥品審評(píng)人力資源不足，兒童用藥審評(píng)數(shù)量和質(zhì)量難以保證。
    【專(zhuān)家建議制定支持政策鼓勵(lì)兒科藥品研發(fā)】
    國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委藥政司副司長(zhǎng)孫陽(yáng)表示，兒童用藥是如今我國(guó)醫(yī)改目標(biāo)中“實(shí)現(xiàn)人人享有基本醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)”的最大缺口。
    朱宗涵建議，應(yīng)制定兒科藥品發(fā)展規(guī)劃，促進(jìn)兒科藥品研發(fā)和生產(chǎn)，促進(jìn)臨床—研發(fā)—生產(chǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)的結(jié)合，規(guī)范臨床機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)在藥品使用過(guò)程中的合作，加強(qiáng)藥品療效的觀察，安全性檢測(cè)，不良反應(yīng)信息的收集和分析，健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，信息的發(fā)布機(jī)制，風(fēng)險(xiǎn)防范和處理機(jī)制等，國(guó)家應(yīng)該有相應(yīng)的政策和財(cái)政保障。
    世界衛(wèi)生組織兒童衛(wèi)生合作中心主任戴耀華則認(rèn)為，為了讓兒童用藥更合理，需要更多更好的關(guān)于兒童的研究。全球都需加強(qiáng)開(kāi)展符合倫理且高質(zhì)量臨床試驗(yàn)和倫理委員會(huì)評(píng)審和檢測(cè)臨床試驗(yàn)的能力，并且需要制定和執(zhí)行統(tǒng)一的兒童臨床試驗(yàn)全球標(biāo)準(zhǔn)，以確保已有臨床試驗(yàn)和核發(fā)執(zhí)照產(chǎn)品信息的透明度。應(yīng)優(yōu)先開(kāi)發(fā)、適用于其年齡階段且可負(fù)擔(dān)的兒童藥物劑型，制定全球策略，以充分考慮風(fēng)險(xiǎn)和收益的前提下，提高兒童藥物注冊(cè)/核發(fā)執(zhí)照的效率。
    相關(guān)部門(mén)已有所行動(dòng)。據(jù)悉，目前我國(guó)已開(kāi)始組織國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局及相關(guān)技術(shù)單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所和藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品、醫(yī)療和法律專(zhuān)家就兒童用藥研發(fā)、注冊(cè)審評(píng)、臨床試驗(yàn)管理等方面進(jìn)行專(zhuān)題討論和研究。并會(huì)同有關(guān)部門(mén)正在研究?jī)和盟幵谡袠?biāo)、定價(jià)、醫(yī)保等方面的綜合鼓勵(lì)措施。
    董江萍在會(huì)上透露，今后國(guó)家食藥總局將會(huì)逐步完善藥品管理法律法規(guī)，針對(duì)兒童專(zhuān)用劑型開(kāi)展兒科臨床試驗(yàn)、申請(qǐng)生產(chǎn)的注冊(cè)申請(qǐng)加快審評(píng)審批；針對(duì)新批藥品加強(qiáng)藥品說(shuō)明書(shū)管理，對(duì)上市藥品加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并推進(jìn)兒童藥物研究技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系建立，建立多部門(mén)共商和協(xié)同機(jī)制。
    楊杰則表示，作為藥企，當(dāng)務(wù)之急是要研究量身研制兒童藥物，弄清楚兒童短缺的是什么品種，同一成分針對(duì)不同的年齡段兒童，需進(jìn)行不同劑型、規(guī)格及口味的藥學(xué)研究，完善兒童臨床數(shù)據(jù)“藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，也不是生產(chǎn)出來(lái)的，是設(shè)計(jì)所賦予的。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD），只有量身訂制，兒童用藥的安全才能真正保證。”楊杰說(shuō)道。
    而我國(guó)新興的制藥企業(yè)，也已高度關(guān)注兒童用藥的研發(fā)工作。楊杰透露，為開(kāi)展量身訂制兒童藥物的研究工作，達(dá)因藥業(yè)建成了國(guó)內(nèi)首個(gè)兒童用藥研發(fā)中心，該中心建筑面積8400平方米，目前已投入使用。其研發(fā)工作主要包括三方面：首先針對(duì)國(guó)內(nèi)上市藥物進(jìn)行改善口感，豐富劑型，完善規(guī)格的研究工作；另外進(jìn)行國(guó)外藥物的國(guó)產(chǎn)化工作；第三是進(jìn)行原始創(chuàng)新工作，開(kāi)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的兒童藥物的研發(fā)工作。
    從2007年起，該公司立項(xiàng)兒童藥品30余個(gè)，涉及兒童常見(jiàn)病、多發(fā)病及部分罕見(jiàn)病治療藥物的研究，全部為兒童專(zhuān)用規(guī)格和劑型，如口服液、顆粒劑、透皮貼劑等。今年，達(dá)因藥業(yè)更是被“新華社經(jīng)濟(jì)參考報(bào)”確定為“兒童用藥調(diào)研基地”，為我國(guó)兒童用藥研發(fā)、生產(chǎn)等政策的制定提供支持。