國家藥監(jiān)局解讀《藥品生產監(jiān)督管理辦法》

近日，國家市場監(jiān)管總局發(fā)布了《藥品生產監(jiān)督管理辦法》（以下簡稱“管理辦法”）。針對管理辦法，國家藥監(jiān)局從進一步明確規(guī)定藥品監(jiān)管部門生產監(jiān)管事權等九個方面進行了詳細解讀。

藥品生產環(huán)節(jié)如何落實新修訂《藥品管理法》要求？

根據(jù)新修訂《藥品管理法》，為落實生產質量責任，保證生產過程持續(xù)合規(guī)，符合質量管理規(guī)范要求，加強藥品生產環(huán)節(jié)監(jiān)管，規(guī)范藥品監(jiān)督檢查和風險處置，修訂了《管理辦法》。

一是全面規(guī)范生產許可管理。明確藥品生產的基本條件，規(guī)定了藥品生產許可申報資料提交、許可受理、審查發(fā)證程序和要求，規(guī)范了藥品生產許可證的有關管理要求。

二是全面加強生產管理。明確要求從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規(guī)范等技術要求，按照國家藥品標準、經藥品監(jiān)管部門核準的藥品注冊標準和生產工藝進行生產，保證生產全過程持續(xù)符合法定要求。

三是全面加強監(jiān)督檢查。按照屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負責對本行政區(qū)域內的藥品上市許可持有人，制劑、化學原料藥、中藥飲片生產企業(yè)的監(jiān)管。對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商、生產企業(yè)開展日常監(jiān)督檢查，必要時開展延伸檢查。建立藥品安全信用檔案，依法向社會公布并及時更新，可以按照國家規(guī)定實施聯(lián)合懲戒。

四是全面落實最嚴厲的處罰。堅持利劍高懸，嚴厲打擊違法違規(guī)行為。進一步細化《藥品管理法》有關處罰條款的具體情形。對違反《管理辦法》有關規(guī)定的情形，增設了相應的罰則條款，保證違法情形能夠依法處罰。

藥品監(jiān)管部門生產監(jiān)管事權如何進一步明確規(guī)定？

為強化藥品生產環(huán)節(jié)監(jiān)管, 明確監(jiān)管事權劃分, 《管理辦法》在堅持屬地監(jiān)管原則的基礎上，細化了藥品監(jiān)管部門在藥品生產環(huán)節(jié)的監(jiān)管事權，做到權責清晰，確保藥品生產監(jiān)管工作落到實處。

一是明確國家藥監(jiān)局主管全國藥品生產監(jiān)督管理工作，對省級藥品監(jiān)管部門的藥品生產監(jiān)督管理工作進行監(jiān)督和指導。

二是國家藥監(jiān)局核查中心組織制定藥品檢查技術規(guī)范和文件，承擔境外檢查以及組織疫苗巡查等，分析評估檢查發(fā)現(xiàn)風險、做出檢查結論并提出處置建議，負責各省級藥品檢查機構質量管理體系的指導和評估。

三是國家藥監(jiān)局信息中心負責藥品追溯協(xié)同服務平臺、藥品安全信用檔案建設和管理，對藥品生產場地進行統(tǒng)一編碼。

四是堅持屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負責本行政區(qū)域內的藥品生產監(jiān)督管理，承擔藥品生產環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。

為什么藥品上市許可持有人需要取得《藥品生產許可證》？

《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產活動，應當經所在地省級藥品監(jiān)管部門批準，取得《藥品生產許可證》?！豆芾磙k法》進一步明確藥品上市許可持有人（包括自行生產或者委托生產的）應當申請取得《藥品生產許可證》，并細化了相關工作程序和要求，對申請發(fā)證、到期重新審查、變更、注銷、吊銷等要求都進行了統(tǒng)一規(guī)定。

一是從法律規(guī)定方面看。按照新修訂《藥品管理法》第三十二條、第四十一條規(guī)定，持有人作為從事藥品生產的主體，無論自行生產藥品還是通過委托生產藥品，都屬于生產行為，申請取得《藥品生產許可證》，符合新修訂《藥品管理法》的立法精神。

二是從實際監(jiān)管工作方面看。法律規(guī)定藥品上市許可持有人對藥品從研制到使用以及上市后的藥品安全性、有效性和質量可控性負責，對藥品生產持續(xù)合規(guī)和變更管理等持續(xù)改進依法承擔責任。持有人依法申請《藥品生產許可證》，與當前藥品生產監(jiān)管的政策和要求保持無縫銜接，更好地落實持有人的主體責任，同時也明確了持有人取得許可證后的相關行政管理措施。

三是從推進“放管服”改革方面看。在持有人試點期間，持有人在招標、銷售、稅務等多方面存在“最后一公里”問題，持有人申請取得藥品生產許可證后，可以更好地釋放政策紅利，解決實際困難。

如何申請取得藥品生產許可證？

《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產活動，應當取得藥品生產許可證。這是從事藥品生產的起點，也是必要條件?！豆芾磙k法》對生產許可證的核發(fā)條件、辦理程序時限、現(xiàn)場檢查要求等環(huán)節(jié)進行了規(guī)定。

一是規(guī)定了取得生產許可證的條件。從事藥品生產，應當具備機構人員、設施設備、質量管理、檢驗儀器設備、質量保證規(guī)章制度等5方面條件。另外，還對疫苗生產企業(yè)進行了特殊規(guī)定。

二是規(guī)定了許可程序和時限要求。申請人應當按照申報資料要求，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請。省級藥品監(jiān)管部門收到申請后，根據(jù)不同情形，在規(guī)定時限內作出是否受理、是否予以批準的決定。明確了藥品生產許可中所有時間都是以工作日計，技術審查和評定、現(xiàn)場檢查、企業(yè)整改等所需時間不計入期限。同時，藥品監(jiān)管部門應當公開審批結果，并提供條件便利申請人查詢審批進程。

三是規(guī)定了變更內容。對登記事項和許可事項的變更內容進行了規(guī)定，明確了許可證變更的辦理時限等。對于不予變更的，省級藥品監(jiān)管部門應當書面說明理由，并告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利。

四是規(guī)定了許可證有效期屆滿發(fā)證。許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產藥品的，應當在有效期屆滿前六個月，向原發(fā)證機關申請重新發(fā)放藥品生產許可證。原發(fā)證機關在綜合評定后，在藥品生產許可證有效期屆滿前作出是否準予其重新發(fā)證的決定，逾期未作出決定的，視為同意重新發(fā)證，并予補辦相應手續(xù)。

同時，《管理辦法》還規(guī)定了許可證補發(fā)、吊銷、撤銷、注銷等辦理程序要求。

如何加強藥品GMP質量監(jiān)管？

取消藥品GMP認證發(fā)證是國務院做出的重大決策部署，目的是為了提高GMP實施的科學性，強化藥品生產企業(yè)持續(xù)合規(guī)的主體責任。新修訂的《藥品管理法》進行了規(guī)定，國家藥監(jiān)局2019年第103號公告也進行了工作部署和要求。在GMP認證發(fā)證取消后，藥品監(jiān)管部門將從以下幾方面加強GMP的監(jiān)督實施，做好藥品監(jiān)管工作。

一是全面落實國務院“放管服”改革要求。自2019年12月1日起，取消藥品GMP認證，不再受理GMP認證申請，不再發(fā)放藥品GMP證書。取消GMP認證發(fā)證后，藥品生產質量管理規(guī)范仍然是藥品生產活動的基本遵循和監(jiān)督管理的依據(jù)，藥品監(jiān)管部門將切實加強上市后的動態(tài)監(jiān)管，由五年一次的認證檢查，改為隨時對GMP執(zhí)行情況進行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性，對企業(yè)持續(xù)符合GMP要求提出了更高的要求。

二是進一步明確了藥品生產質量管理規(guī)范相關要求?！豆芾磙k法》對藥品生產監(jiān)管工作重新進行了頂層設計，對藥品生產質量管理規(guī)范符合性檢查的檢查頻次及要求等都進行了明確規(guī)定，對生產過程中不遵守藥品生產質量管理規(guī)范的法律責任也進行了規(guī)定。通過上市前的檢查、許可檢查、上市后的檢查、行政處罰等措施，將執(zhí)行藥品生產質量管理規(guī)范的網(wǎng)格織得更緊密，監(jiān)管檢查形式更加靈活，真正做到了藥品生產質量管理規(guī)范貫穿于藥品生產全過程。

三是進一步明確事權劃分。明確了國家和省級藥品監(jiān)管部門的事權劃分，以及國家藥監(jiān)局核查中心、信息中心等審評、檢驗、核查、監(jiān)測與評價專業(yè)技術機構的具體事權和責任。在全面實施藥品上市許可持有人制度下，進一步明確了跨省委托生產的總體要求，保證全國執(zhí)行藥品生產質量管理規(guī)范標準尺度一致，有利于檢查結果的互聯(lián)互通和共享使用，從而促進跨省委托監(jiān)管能夠落地實施。

四是進一步做好藥品檢查相關規(guī)范性文件制修訂工作?！端幤饭芾矸ā贰兑呙绻芾矸ā贰豆芾磙k法》等法律法規(guī)規(guī)章對藥品檢查進行了相關的規(guī)定，國家藥監(jiān)局正在組織制定藥品檢查管理規(guī)定等配套規(guī)范性文件，為下一步細化檢查工作、執(zhí)行好藥品生產質量管理規(guī)范打下堅實的基礎。

如何做好生產環(huán)節(jié)的跨省監(jiān)管工作？

國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。為做好持有人委托生產特別是跨省委托生產監(jiān)管工作，《管理辦法》對相關制度進行了明確規(guī)定。

一是明確監(jiān)管事權劃分。堅持屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負責本行政區(qū)域內的藥品生產監(jiān)督管理，承擔藥品生產環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。負責對藥品上市許可持有人，制劑、化學原料、中藥飲片生產企業(yè)的監(jiān)督管理。

二是加強跨省監(jiān)管協(xié)同。對于持有人和受托藥品生產企業(yè)不在同一省的，由持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門負責對藥品上市許可持有人的監(jiān)督管理，受托藥品生產企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門負責對受托藥品生產企業(yè)的監(jiān)督管理。有關省級藥品監(jiān)管部門加強監(jiān)督檢查信息互相通報，及時將監(jiān)督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，并可以根據(jù)通報情況和藥品安全信用檔案中監(jiān)管信息更新情況開展調查，對持有人或者受托藥品生產企業(yè)依法作出行政處理，必要時可以開展聯(lián)合檢查。

三是做好檢查執(zhí)法銜接工作。在藥品生產監(jiān)督檢查過程中，發(fā)現(xiàn)存在涉嫌違反藥品法律、法規(guī)、規(guī)章的行為，藥品監(jiān)管部門應當做好檢查執(zhí)法銜接，按照職責和權限依法查處，涉嫌犯罪的移送公安機關處理。

持有人如何開展藥品年度報告？

新修訂《藥品管理法》明確規(guī)定“藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規(guī)定向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告”。建立并實施年度報告制度是持有人應盡的法定義務，該制度的實施有利于進一步強化持有人的藥品全生命周期質量管理意識，增強持有人守法合規(guī)主動性，推動持有人持續(xù)改進質量體系，提升藥品生產質量管理規(guī)范執(zhí)行水平，特別是督促持有人加強藥品上市后研究和風險管理，全面提升藥品質量，保障藥品安全、有效和質量可控，更好地保障公眾用藥安全和促進公眾健康。

《管理辦法》對年度報告工作進一步進行了規(guī)定，明確藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，同時，要求疫苗上市許可持有人應當按照規(guī)定向國家藥監(jiān)局進行年度報告。目前，國家藥監(jiān)局加快藥品年度報告信息化平臺建設。藥品監(jiān)管部門將通過年度報告制度，掌握持有人每年藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等方面的信息和數(shù)據(jù)，推動藥品生產監(jiān)管逐步實現(xiàn)精準監(jiān)管、科學監(jiān)管目標。

持有人如何落實短缺藥品報告？

黨中央國務院高度重視短缺藥品保供穩(wěn)價工作，國務院辦公廳印發(fā)《關于進一步做好短缺藥品保供穩(wěn)價工作的意見》（國辦發(fā)〔2019〕47號），明確部門責任分工，更好保障群眾基本用藥需求。新修訂《藥品管理法》規(guī)定“國家實行短缺藥品清單管理制度。藥品上市許可持有人停止生產短缺藥品的，應當按照規(guī)定向國務院藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告”。

《管理辦法》進一步細化短缺藥品報告要求。國家短缺藥品供應保障工作會商聯(lián)動機制牽頭單位向社會發(fā)布實施停產報告的短缺藥品清單，持有人停止生產列入短缺藥品清單的藥品，應當在計劃停產實施六個月前向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告；發(fā)生非預期停產的，在三日內報告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門，必要時向國家藥監(jiān)局報告。藥品監(jiān)管部門接到報告后及時通報同級短缺藥品供應保障工作會商聯(lián)動機制牽頭單位。持有人對列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品，未按照規(guī)定進行停產報告的，依法予以處罰。

藥品生產環(huán)節(jié)如何加強風險管理？

為貫徹《藥品管理法》風險管理的原則，守住藥品質量安全的底線，《管理辦法》進一步強化風險管理措施，保障藥品的質量安全。

一是落實企業(yè)主體責任。明確持有人和藥品生產企業(yè)法定代表人、主要負責人的相關責任，對發(fā)生與藥品質量有關的重大安全事件，依法報告并開展風險處置，確保風險得到及時控制。持有人應當立即對相關藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關生產線等采取封存的控制措施。強調生產過程中開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動，對已識別的風險及時采取有效風險控制措施。開展風險獲益評估和控制，制定上市后藥品風險管理計劃，主動開展上市后研究。

二是加強監(jiān)督檢查。省級藥品監(jiān)管部門結合企業(yè)遵守藥品法律法規(guī)、藥品生產質量管理規(guī)范和質量體系運行情況，根據(jù)風險管理原則進行審查，在藥品生產許可證有效期屆滿前作出是否準予其重新發(fā)證的決定。根據(jù)藥品品種、劑型、管制類別等特點，結合國家藥品安全總體情況、藥品安全風險警示信息、重大藥品安全事件及其調查處理信息等，以及既往檢查、檢驗、不良反應監(jiān)測、投訴舉報等情況確定檢查頻次，特別強調對麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易制毒化學品生產企業(yè)每季度檢查不少于一次。對疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無菌藥品等高風險藥品生產企業(yè)，每年不少于一次藥品生產質量管理規(guī)范符合性檢查。

三是強化風險處置。藥品監(jiān)管部門在檢查過程中應按規(guī)定及時報告發(fā)現(xiàn)存在的藥品質量安全風險情況。通過檢查發(fā)現(xiàn)生產管理或者疫苗儲存、運輸管理存在缺陷，有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，應當依法采取相應的控制措施，如發(fā)出告誡信，并采取告誡、約談、限期整改，以及暫停生產、銷售、使用、進口等措施。對持有人應召回而未召回的，藥品監(jiān)管部門責令其召回。風險消除后，采取控制措施的藥品監(jiān)督管理部門應當解除控制措施。

四是強化問責處置。規(guī)定省級藥品監(jiān)管部門未及時發(fā)現(xiàn)生產環(huán)節(jié)藥品安全系統(tǒng)性風險，未及時消除監(jiān)督管理區(qū)域內藥品安全隱患的，或者省級人民政府未履行藥品安全職責，未及時消除區(qū)域性重大藥品安全隱患的，國家藥品監(jiān)督管理局應當對其主要負責人進行約談。被約談的省級藥品監(jiān)管部門和地方人民政府應當立即采取措施，對藥品監(jiān)督管理工作進行整改。約談情況和整改情況應當納入省級藥品監(jiān)督管理部門和地方人民政府藥品監(jiān)督管理工作評議、考核記錄。